Patologia molecolare di astrociti ed
oligodendrociti nei disturbi da alcool
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 14 aprile 2018.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Una nuova prospettiva nello
studio dei disturbi da alcool è costituita dall’analisi delle alterazioni
molecolari indotte nei due tipi principali di cellule della glia: astrociti ed
oligodendrociti. Da decenni, il maggior numero di studi sulla neuropatologia dell’alcoolismo
si è focalizzato sulle alterazioni molecolari nei sistemi di segnalazione
legati ai principali neurotrasmettitori; un’altra importante quota di studi
neuroscientifici è stata dedicata alle alterazioni del sistema a ricompensa
nell’analisi dei meccanismi della tossicodipendenza alcoolica. L’indagine sulla
glia nell’abuso cronico di alcool è stata invece, fino a tempi recenti, molto
limitata[1].
Negli ultimi anni si sta assistendo ad una inversione di tendenza
L’esame post-mortem del cervello di persone
affette da dipendenza da etanolo o dedite ad abuso cronico di alcool rivela alterazioni
strutturali e molecolari di astrociti
ed oligodendrociti, sia nella materia
grigia che nella sostanza bianca della corteccia
prefrontale; l’importanza di queste alterazioni è divenuta evidente con
l’impiego di metodiche di neuroimmagine per lo studio del cervello di persone
affette da disturbi dovuti all’assunzione cronica di alcool. L’esame in vivo ha infatti rivelato
modificazioni di struttura e cambiamenti di funzione paralleli ai rilievi
derivanti dai campioni autoptici e interpretabili sulla base di quella
patologia. Dopo queste osservazioni, per cercare di comprendere il ruolo di
astrociti ed oligodendrociti, sono stati condotti vari studi, che
Miguel-Hidalgo del Dipartimento di Psichiatria e Comportamento Umano
dell’Università del Mississippi ha raccolto e commentato in un articolo di
rassegna.
(Miguel-Hidalgo J. J., Molecular Neuropathology of Astrocytes and
Oligodendrocytes in Alcohol Use Disorders. Frontiers
in Molecular Neuroscience 11: 78. Epub ahead of print doi:
10.3389/fnmol.2018.00078 eCollection, 2018).
La provenienza
degli autori è la seguente: Department of Psychiatry and Human Behavior, University
of Mississippi Medical Center, Jackson, MS (USA).
Il brano che si riporta qui di
seguito introduce allo studio della partecipazione delle cellule della glia, e
in particolare degli astrociti, alla patologia cerebrale da alcool:
“L’assunzione abituale di alcool etilico, anche quando non è in questione la dipendenza da etanolo, può causare e peggiorare una estesa gamma di disturbi. Se è vero che negli ultimi 40 anni i casi di danno epatico da alcool accertato, dalla steatosi e dalle forme di epatopatia alcoolica intermedia fino alla cirrosi epatica, in molti paesi si sono ridotti di numero o si sono stabilizzati, è pur vero che forme di consumo alcolico non convenzionale sono diventate sempre più frequenti. L’impiego di alcool per ridurre gli effetti di eccitazione di stimolanti psicomotori, in cocktail di droghe o per contrastare la sintomatologia delle crisi di astinenza, nel profilo della poli-dipendenza, sono ormai comuni, non più solo tra i giovani. Il disturbo da uso di alcool o alcool use disorder (AUD) è fra i disturbi psichiatrici più diagnosticati al mondo ed ha un peso non trascurabile sulla salute pubblica, con risvolti socioeconomici sempre più spesso rilevati e studiati nei paesi occidentali. Secondo il global status report su alcool e salute dell’Organizzazione Mondiale della Sanità del 2014, l’uso dannoso di alcool etilico è responsabile del 5,9% di tutti i casi di morte al mondo. In più, il 5,1% del totale globale di patologie e danni è ascrivibile all’alcool (misurato in DALY, disability adjusted life years).
Le basi neurobiologiche dell’AUD costituiscono un argomento di elevata complessità, ma si può sicuramente affermare che la fisiopatologia del circuito cortico-striatale ha un ruolo notevole contribuendo in modo significativo allo sviluppo del comportamento caratterizzato dall’assunzione compulsiva di bevande a base di etanolo. Per tale motivo la ricerca sulle basi molecolari del disturbo si è particolarmente concentrata sui sistemi neuronici appartenenti al circuito che collega la corteccia cerebrale ai nuclei dello striato alla base dell’encefalo[2].
Numerose e approfondite indagini sono state condotte sui sistemi neurotrasmettitoriali cortico-striatali, in particolare analizzando le variazioni nei mediatori dopamina, GABA e glutammato, e nella distribuzione, espressione e funzione dei loro recettori nella condizione di AUD e in altre forme di addiction. Tali studi, grazie a numerose scoperte spesso passate inosservate a causa del limitato raggio del loro impatto neurobiologico, cominciano a delineare un quadro abbastanza preciso di alcune delle basi molecolari delle alterazioni all’origine delle varie manifestazioni cliniche della psicopatologia da etanolo. Ma questa ricerca, insieme con l’accertamento di nuovi elementi e la definizione di nuove nozioni declinabili in termini di fisiologia neuronica, ha anche rivelato una considerevole e non più trascurabile mole di dati che riguarda la partecipazione a queste alterazioni di cellule della glia e, in particolare, degli astrociti.
Jennifer R. Ayers-Ringler
e i colleghi Jia, Qiu e Choi hanno pubblicato una rassegna dei maggiori studi in
questo campo, evidenziando l’importanza della proteina che trasporta il
glutammato nelle cellule dell’astroglia.”[3].
Nel cervello degli etilisti sono
state rilevate perturbazioni funzionali delle connessioni della corteccia prefrontale con numerose altre
regioni che costituiscono un’importante base neurale per le funzioni psichiche;
considerati i ruoli cruciali degli astrociti e degli oligodendrociti,
rispettivamente nella neurotrasmissione e nella conduzione del segnale, si
ritiene che queste cellule possano costituire una sede importante dei meccanismi
neuropatologici sottostanti i disturbi di connettività corticale degli
alcolisti.
Da numerose evidenze
sperimentali si deduce che i processi eziologici del danno cerebrale da etanolo
mediati dalla glia siano multifattoriali, in quanto fattori metabolici,
ormonali, emodinamici ed epatici, così come la diretta azione dell’alcool
etilico e dei suoi metaboliti, hanno la capacità potenziale di danneggiare o
compromettere aspetti distinti della neurobiologia gliale. Studi condotti su
modelli animali di alcolismo e su cervelli di alcolisti post mortem hanno consentito di rilevare marker astrocitari alterati, in risposta
ad una rilevante esposizione ad etanolo o durante un periodo di astinenza da
alcool. In particolare, nelle cellule dell’astroglia, le alterazioni sono state
riscontrate nelle proteine delle gap junction, nelle molecole proteiche trasportatrici del
glutammato[4], in
enzimi che intervengono nel metabolismo del glutammato e del GABA,
rispettivamente il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello,
impiegato anche nella gliotrasmissione, e il maggiore neurotrasmettitore
inibitorio. Modificazioni in queste proteine e nelle loro vie fisiologiche di
regolazione causerebbero non solo disfunzione neuronica nella materia grigia,
ma anche disturbi della capacità di conduzione elettrica dell’impulso nervoso
lungo i cilindrassi, ossia gli assoni mielinizzati
che costituiscono la sostanza bianca.
Altri importanti rilievi
riguardano l’influenza sulla genetica delle due principali classi di cellule
gliali del cervello. Nell’alcolismo è alterata l’espressione di proteine degli
astrociti e della mielina, oltre che dei fattori di trascrizione degli
oligodendrociti, importanti per il mantenimento e la plasticità delle guaine
mieliniche nella materia grigia e nella sostanza bianca. Questi cambiamenti
sono concomitanti con modificazioni epigenetiche del DNA e degli istoni, e con
alterazioni dei microRNA (miRNA)
regolatori, che probabilmente causano profondi disturbi nell’espressione genica
e nella traduzione delle proteine.
Sono stati acquisiti nuovi
elementi di conoscenza circa le interazioni fra astrociti ed oligodendrociti,
non solo ai Nodi di Ranvier, ma anche nei contatti astrociti-oligodendrociti basati sulle gap-junction e su altre forme di
comunicazione da cellula a cellula, che ora si è compreso essere critiche per
il mantenimento e la formazione della mielina. Le strette interazioni tra astrociti ed oligodendrociti, suggeriscono anche che le terapie
per l’alcolismo basate sulla patologia specifica di un tipo di cellula gliale
richiederanno una migliore conoscenza delle interazioni molecolari tra
differenti tipi cellulari, così come la considerazione della possibilità di
usare approcci molecolari combinati per nuovi trattamenti.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E
NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Un interessante studio sul ruolo, negli alcoolisti, dell’alterazione del trasportatore del glutammato degli astrociti è stato da noi recensito in un articolo al quale si farà ancora riferimento in questo testo: Note e Notizie 07-05-16 Ruolo negli alcolisti del trasportatore del glutammato negli astrociti.
[2] L’argomento è stato discusso con la professoressa Nicole Cardon.
[3] Note e Notizie 07-05-16 Ruolo negli alcolisti del trasportatore del glutammato degli astrociti. Nel testo si riporta una sintesi dei risultati esposti nella rassegna.
[4] Si veda il già citato: Note e Notizie 07-05-16 Ruolo negli alcolisti del trasportatore del glutammato degli astrociti.